Achtergronden

Epidemiologie

Officiële cijfers over het aantal bevestigde patiënten met COVID-19 wereldwijd, de geografische verspreiding, de epicurve en de nieuwe inzichten worden dagelijks bijgehouden door ECDC en WHO. Op 27 februari 2020 werd de eerste patiënt met COVID-19 in Nederland gemeld.

Nederlandse situatie en regionale prevalentie

Voor de actuele situatie in Nederland met betrekking tot het aantal COVID-19 bevestigde patiënten en prevalenties per regio, zie: https://www.rivm.nl/coronavirus-covid-19/actueel.

De regionale prevalentie kan beïnvloed worden door het bestaan van zogenaamde clusters, zie: https://lci.rivm.nl/covid-19/clusters-regionale-verspreiding.

Veiligheidsregio’s

Op het coronadashboard van de rijksoverheid is op een landkaart per regio aangegeven wat het risiconiveau per regio is. Er zijn 3 niveaus, te weten: ‘waakzaam’ (niveau 1), ‘zorgelijk’ (niveau 2), ‘ernstig’ (niveau 3) en ‘zeer ernstig’ (niveau 4). Coronamaatregelen worden afgestemd op het risiconiveau in de verschillende regio’s. Zie ook: https://coronadashboard.rijksoverheid.nl/veiligheidsregio.

Overzicht IC patiënten

Stichting Nationale Intensive Care Evaluatie (NICE) toont dagelijks overzichten over Nederlandse IC patiënten met een COVID-19 infectie in een Nederlandse of Duitse IC.


Nivel-surveillance

Het Nivel publiceert wekelijks cijfers over infectieziekten-gerelateerde symptomen en diagnoses op basis van HIS-gegevens van meer dan 300 praktijken verdeeld over Nederland: https://www.nivel.nl/nl/zorgregistraties-eerste-lijn/surveillance 
Gegevens over de klachten waarmee potentiële Covid-patiënten de huisarts bezoeken vindt u op https://www.famenet.nl/covid-19-data-nl/. Deze gegevens zijn afkomstig uit 25 praktijken in de regio Nijmegen.


Incubatietijd

De incubatietijd van het coronavirus bedraagt 2 tot maximaal 14 dagen (gemiddeld 5-6 dagen).


Besmettingsweg

Het coronavirus is van mens op mens overdraagbaar via druppels die vrijkomen uit de neus- en keelholte (druppeltransmissie). Transmissie kan ook plaatsvinden via aerosolvorming bij specifieke medische procedures (Leidraad Medische procedures die een infectieuze aerosol genereren (IAGP) met SARS-CoV-2, 2020, FMS).

Transmissie vindt waarschijnlijk ook plaats via indirect contact met besmette oppervlakten of voorwerpen (LCI-richtlijn COVID-19).

De kans op besmetting is afhankelijk van een aantal factoren: frequentie van contacten met besmette patiënten, intensiteit & duur van het contact met besmette patiënten en de viral load van besmette patiënten.

Bij infectie met de Britse variant van SARS-CoV-2 blijkt de viral load in de bovenste luchtwegen aanzienlijk hoger te zijn dan bij het oude (wild) type. De opgetreden mutatie in het spike-eiwit geeft waarschijnlijk een betere hechting aan de ACE2-receptor, waardoor het virus gemakkelijker de cel binnendringt, de infectieuze dosis lager wordt en de viral load hoger. Het is met de huidige kennis niet aannemelijk dat door deze mutatie de wijze van overdracht verandert: het blijft voornamelijk een druppeltransmissie en niet voornamelijk aerogene transmissie.


Besmettelijke periode en besmettelijkheid

Exacte gegevens over de besmettelijke periode ontbreken. Een patiënt is in het algemeen besmettelijk tijdens de symptomatische fase. Er zijn aanwijzingen voor pre- en/of vroegsymptomatische transmissie. Het is echter lastig om goed te definiëren of iemand helemaal geen klachten had of milde of vroege symptomen. Op basis van de huidige studies is de rol van zuiver asymptomatische personen nog onduidelijk. Zie voor meer informatie de LCI-bijlage ‘Inhoudelijke onderbouwing met betrekking tot a-, pre- en vroegsymptomatische transmissie SARS-CoV-2’.

Na het verdwijnen van de klachten kan het virus met PCR nog aantoonbaar blijven in feces (4-5 weken). Het virus is gedetecteerd en gekweekt uit feces. De rol van verspreiding via fecaal-oraal contact is echter nog onduidelijk en zal volgens de LCI-richtlijn COVID-19 naar verwachting weinig bijdragen aan de overall transmissie.

De transmissie van SARS-CoV-2 door mensen met COVID-19 en gastro-intestinale klachten is onderzocht middels een PICO (‘pico transmissie COVID-19’, pdf). In deze PICO wordt geconcludeerd dat met de huidige beschikbare onderzoeken de onderzoeksvraag Moet er rekening gehouden worden met een faeco-orale transmissie route bij mensen met COVID-19 en gastro-intestinale klachten (braken/diarree)? niet beantwoord kan worden. Het blijft dus onduidelijk hoe groot de transmissiekans is van COVID-19 via de faeco-orale route.

Exacte gegevens over de ernst van de besmettelijkheid ontbreken. Er is bewijs dat de hoeveelheid virus die wordt aangetoond in patiënten het hoogst is rond het moment waarop de symptomen beginnen. Daarnaast kunnen zowel patiënten met milde als met ernstige klachten virus uitscheiden.

Hoe lang een patiënt met COVID-19 besmettelijk blijft, blijkt afhankelijk te zijn van de ernst van de doorgemaakte ziekte en of een patiënt immuungecompromitteerd is.

Bij niet immuungecompromitteerden blijft SARS-CoV-2 in monsters van de luchtwegen aantoonbaar en kweekbaar tot 8 dagen na de start van symptomen in milde gevallen, maar het blijft langer positief bij ernstigere gevallen en bij immuungecompromitteerden. Er is geen bewijs over de duur van de uitscheiding na het koortsvrij worden van de patiënt.

Volgens de LCI-richtlijn kan de isolatie van een patiënt met COVID-19 in de thuissituatie worden opgeheven indien:

  • de patiënt ten minste 24 uur symptoomvrij1 is EN minimaal 7 dagen na de eerste ziektedag.

Uitzonderingen

  • Bij patiënten met aanwijzingen voor pneumonie of ziekenhuisopname: ten minste 24 uur symptoomvrij1 EN minimaal 14 dagen na de eerste ziektedag (NHG afgestemd met RIVM 27-5).
  • Bij immuungecompromitteerde2 patiënten: ten minste 24 uur symptoomvrij1 EN minimaal 14 dagen na de eerste ziektedag; overweeg 2 keer testen met 24 uur ertussen.
  • Bij patiënten met aanhoudende hoestklachten: ten minste 24 uur sterk afgenomen hoestklachten EN 48 uur koortsvrij (temperatuur < 38 graden, zonder koorts remmende medicatie) EN minimaal 14 dagen na de eerste ziektedag; overweeg eenmalig testen.
  • Bij op het moment van diagnostiek asymptomatische persoon: minimaal 5 dagen na afname van monster, om uit te sluiten dat patiënt in de presymptomatische fase verkeert.

1 Symptoomvrij van COVID-19: geen koorts, geen diarree, geen spierpijn, geen keelpijn, geen benauwdheid, geen neusverkoudheid. Symptomen zoals door patiënt en/of behandelaar herkenbaar bij hooikoorts, astma, chronische hoest om andere redenen vallen niet onder symptomen van COVID-19. Moeheid, anosmie, dysgeusie en postvirale hoest spelen geen rol bij de definitie van symptoomvrij. Deze klachten kunnen een paar dagen tot weken langer aanhouden, zoals bekend is bij andere virale verwekkers, zonder dat nog sprake is van besmettelijkheid.
2 Immuungecompromitteerd: een onbehandelde hiv-infectie of een hiv-infectie met een CD4-celaantal < 200/mm3, een verminderde weerstand tegen infecties door medicatie voor auto-immuunziekten, na orgaan- of stamceltransplantatie, bij hematologische aandoeningen, bij (functionele) asplenie, bij aangeboren of op latere leeftijd ontstane ernstige afweerstoornissen die gepaard gaan met een cellulaire afweerstoornis of waarvoor behandeling nodig is, of tijdens en < 3 maanden na chemotherapie en/of bestraling bij kankerpatiënten.

Buiten het lichaam kan het virus maar kort overleven. Hoe lang dat precies is, is nu nog onbekend. Het kan variëren van enkele uren tot enkele dagen en is afhankelijk van meerdere factoren. De kans op overdracht via oppervlakken en voorwerpen nabij een bevestigde COVID-19-patiënt lijkt groter dan in de publieke ruimte, maar het is nog onduidelijk of dit een belangrijke rol speelt in de verspreiding.


Symptomen en beloop

Symptomen

Een groot deel van de patiënten met COVID-19 presenteert zich met koorts en luchtwegklachten (hoesten en/of kortademigheid). Daarnaast wordt een breed palet aan klachten gemeld, waaronder koude rillingen, algehele malaise, vermoeidheid, algehele pijnklachten, oculaire pijn, spierpijn, hoofdpijn, keelpijn, buikpijn, pijn bij de ademhaling, duizeligheid, neusverkoudheid, schorre stem, prikkelbaarheid/verwardheid/delier, anorexie/verlies van eetlust, diarree, overgeven, misselijkheid, verlies van of verminderde reukzin (hyposmie/anosmie) en smaakzin (dysgeusie/ageusie), conjunctivitis en verschillende huidafwijkingen.

De frequentie waarin de symptomen worden gemeld, wisselt sterk per studie en de populatie die onderzocht is. Voor een overzicht van de literatuur zie hiervoor de bijlage Inhoudelijke onderbouwing t.b.v. symptomatologie COVID-19 en consequenties voor testen en maatregelen van het RIVM.

Waar in het begin van de pandemie voornamelijk de klassieke luchtwegklachten bij ernstig zieke COVID-19-patiënten als typerend voor het ziektebeeld COVID-19 werden beschouwd, wordt uit latere studies duidelijk dat COVID-19 zich ook kenmerkt op basis van niet-respiratoire symptomen. Zo zijn anosmie/ageusie en koorts in alle studies onderscheidend en worden ook spierpijn, vermoeidheid en anorexie/verminderde eetlust genoemd. Verlies van reukzin wordt soms als enige symptoom gezien bij patiënten met bewezen COVID-19.

Gastro-intestinale klachten
Uit een meta-analyse blijkt dat de gastro-intestinale symptomen bij 15% van de patiënten voorkomt, met misselijkheid, overgeven, diarree en verminderde eetlust als de meest voorkomende symptomen. Patiënten met ernstige COVID-19 hadden frequenter gastro-intestinale symptomen in vergelijking met niet-ernstige patiënten.

Conjunctivitis
Een enkele keer is conjunctivitis bij COVID-19-patiënten beschreven.

Anosmie/ageusie
Ook neurologische verschijnselen bij COVID-19 zijn beschreven, waaronder verlies van reukzin (hyposmie/anosmie) en smaakzin (ageusie), welke soms ook als enige symptoom werden gezien bij patiënten metbewezen COVID-19. Er zijn enkele casus bekend waarbij anosmie of ageusie vooraf ging aan het ontwikkelen van luchtwegklachten door COVID-19.

Huidafwijkingen
Er zijn enkele casus gemeld van huidafwijkingen bij bewezen COVID-19-patiënten. Het beeld varieert van een rash, papulovesiculaire uitslag (blaasjes), urticaria, tot huidafwijkingen aan de acra (lijkend op perniones ofwel wintertenen). De meeste patiënten kregen huidafwijkingen na diagnose of begin van respiratoire symptomen. De prognose van de huidafwijkingen lijkt goed.

Beloop

De ernst van infectie is wisselend; van milde niet-specifieke klachten tot meer ernstige ziektebeelden met koorts (> 38 graden Celsius), kortademigheid, pneumonie, acute respiratoire stress syndroom en septische shock. Mogelijk zijn er ook personen die (bijna) geen klachten ontwikkelen, zie bijlage Inhoudelijke onderbouwing met betrekking tot a-, pre- en vroegsymptomatische transmissie SARS-CoV-2 van het RIVM.

De patiënten met complicaties worden door het RIVM onderverdeeld in:

  • ‘ernstige pneumonie’ als zij zuurstofbehoeftig zijn (circa 65% van de gevallen)
  • ‘kritiek’ als ze beademing nodig hebben (circa 20%)
  • ‘fataal’ (circa 15% van de patiënten met pneumonie)

China meldt in maart 2020 een case fatality rate van 2,3%. Zowel de ernst, verloop en case fatality rate is afhankelijk van onderliggende aandoeningen en neemt toe bij ouderen boven de 70 jaar.


Risicofactoren voor een ernstig beloop

Patiënten met een verhoogde kans op een ernstig beloop zijn:

  • Personen ouder dan 70 jaar*
  • Volwassenen (≥ 18 jaar) met:
    • chronische afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen, die vanwege de ernst onder behandeling van een longarts zijn;
    • een chronische stoornis van de hartfunctie, die daardoor in aanmerking komen voor de griepvaccinatie (zie indicaties op website SNPG);
    • diabetes mellitus: slecht ingestelde diabetes of diabetes met secundaire complicaties;
    • ernstige nieraandoeningen die leiden tot dialyse of niertransplantatie;
    • verminderde weerstand tegen infecties: medicatie voor auto-immuunziekten, na orgaan- of stamceltransplantatie, bij hematologische aandoeningen, bij (functionele asplenie), bij aangeboren of op latere leeftijd ontstane afweerstoornissen waarvoor behandeling nodig is, of tijdens en binnen 3 maanden na chemotherapie en/of bestraling bij kankerpatiënten;
    • een onbehandelde hivinfectie of een hivinfectie met een CD4-getal < 200/mm3.
    • ernstig leverlijden in Child-Pugh classificatie B of C;
    • morbide obesitas (BMI > 40).

* Mensen die ouder zijn dan 70 jaar hebben een verhoogd risico op ernstig beloop van COVID-19. Kwetsbare ouderen die moeite hebben om hun zelfredzaamheid te behouden, lopen meer risico dan vitale ouderen. Kwetsbaarheid neemt toe met de leeftijd en kan zich uiten op verschillende gebieden.

Voor kinderen tot 18 jaar met onderliggend lijden zijn separaat adviezen opgesteld door de NVK. Op basis van gegevens over de leeftijdsspecifieke incidentie, is het risico op COVID-19 aanzienlijk lager bij kinderen. Er worden daarnaast in de gegevens uit China vrijwel geen ernstige uitkomsten gemeld voor personen onder de 19 jaar. Zie ook ‘Kinderen en COVID-19’.


Zwangerschap

Op basis van de huidige literatuur lijken zwangere vrouwen geen verhoogd risico te hebben om geïnfecteerd te worden met SARS-CoV-2, d.w.z. ze zijn niet ontvankelijker dan andere personen.

Er zijn geen aanwijzingen dat het krijgen van COVID-19 bij een gezonde zwangere anders verloopt dan bij een niet-zwangere. Maar net als sommige andere virale respiratoire infecties kunnen complicaties zoals een pneumonie en koorts bij een zwangere ernstig verlopen. Dit geldt met name voor het derde trimester (> 28 weken) van de zwangerschap, vanwege de mechanische beperking van de groeiende buik met als gevolg verkleining van de longcapaciteit. Dit geldt dus niet alleen voor COVID-19, maar ook voor andere luchtweginfecties.

Tot nog toe is er geen intra-uteriene transmissie of een verhoogde kans op een miskraam of aangeboren afwijking door infectie met het nieuwe coronavirus beschreven. Perinatale transmissie is wel beschreven.


Kinderen en COVID-19

Incidentie

Op basis van gegevens van de GGD’en hebben kinderen van 0-17 jaar een lager aandeel in de positief gemelde personen dan volwassenen, terwijl zij 20,7% van de bevolking uitmaken. Vanaf 6 januari 2021 tot en met 5 april 2021 vertegenwoordigden kinderen 14,6% (0-3 jaar 0,9%; 4-11 jaar 6,9%; 12-17 jaar 6,8%) van de positief gemelde personen. Het aantal positief gemelde personen is echter gerelateerd aan het landelijk testbeleid en er kan daardoor sprake zijn van onderrapportage.

De gegevens van de GGD’en komen overeen met het beeld uit andere gegevensbronnen, dat bij kinderen het risico op COVID-19 oploopt met de leeftijd. Wereldwijd zijn er relatief weinig kinderen met COVID-19 gemeld.

Percentage positieve testen

Bij de jongste kinderen (<4 jaar) wordt de laagste incidentie COVID-19 gezien, terwijl deze groep vanwege klachten vaak getest wordt. Het precieze percentage COVID-19-positieve uitslagen fluctueert in de tijd en is afhankelijk van de epidemiologische situatie. Tussen 1 juni en 20 september bleek 0,8% van de geteste kinderen tussen de 0 en 12 jaar positief te testen op COVID-19. Eind maart 2021 was dit percentage opgelopen naar ruim 5%. Ter vergelijking: voor alle leeftijdsgroepen samen was het percentage positieve testen op dat moment 8,5%. Bij kinderen onder de 4 jaar, die geen onderdeel uitmaakten van bron- en contactonderzoek, was het percentage eind maart 2,7%. Bij kinderen die deel uitmaken van bron- en contactonderzoek was het percentage bijna 2 keer zo hoog.    

De klachten hoesten, neusverkoudheid en koorts, komen zowel bij positief als negatief geteste kinderen vaak voor. Er is geen onderscheid te maken tussen beide groepen op basis van klachten.

Ernst van de ziekte

Uit internationaal onderzoek blijkt dat COVID-19 bij kinderen in het algemeen veel milder verloopt dan bij volwassenen. De symptomen zijn wel hetzelfde als voor volwassenen. De meest voorkomende klachten zijn hoesten, koorts en keelpijn.

Verspreiding

De besmettelijkheid van SARS-CoV-2 neemt toe met de leeftijd: hoe jonger het kind, hoe kleiner de rol bij de verspreiding van SARS-CoV-2. 

Zie voor meer informatie ‘Kinderen en COVID-19’, ‘Handreiking bij neusverkouden kinderen’, ‘Resultaten uit de GGD teststraten’, COVID-19_WebSite_rapport_wekelijks_20210330_1135_final.pdf (rivm.nl) en ‘Archief weekrapportages COVID-19 in Nederland’ op de website van het RIVM.

Multisystem Inflammatory Syndrome – Children (MIS-C)

  • MIS-C is een zeer zeldzame, ernstige ontstekingsreactie die op kan treden bij kinderen na COVID-19.
  • De complicatie MIS-C wordt enkele weken tot enkele maanden na COVID-19 gezien. Het beeld begint vaak met koorts en de klachten nemen toe in ernst in de loop van dagen.
  • MIS-C kan zich uiten als:
    • een beeld dat lijkt op de ziekte van Kawasaki (conjunctivitis of mucocutane inflammatie) (1)
    • een beeld dat zich uit met cardiale betrokkenheid (o.a. hartfalen) en/of gastro-intestinale klachten (o.a. buikpijn) en/of coagulopathie (2)
    • een mengbeeld van 1 en 2 
  • De cardiale problematiek kan na enkele dagen plots verergeren. Het buikbeeld kan imponeren als een acute buik.

Achtergrondinformatie Multisystem Inflammatory Syndrome – Children (MIS-C

MIS-C (Multisystem Inflammatory Syndrome – Children) is een ernstige ontstekingsreactie die kan optreden bij kinderen na COVID-19, waarbij meerdere orgaansystemen zijn aangedaan. Dit hyperinflammatiesyndroom wordt ook wel aangeduid als ‘paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally related to SARS-CoV-2’ (PIMS-TS).

Achtergrond

Kort na de ‘eerste golf’ van de COVID-19-pandemie in het voorjaar van 2020 meldden meerdere landen een stijgende incidentie van een M. Kawasaki-achtig ziektebeeld bij kinderen, dat in verband werd gebracht met COVID-19. Een causale relatie met COVID-19 is vooralsnog niet aangetoond, maar wegens het hoge aandeel COVID-19 positieve patiënten en de relatie in de tijd met de COVID-19 epidemie wordt inmiddels gesproken van een “COVID-geassocieerd” syndroom.

Epidemiologie

In Nederland was er in september 2020 bij 30 patiënten de diagnose gesteld. 

Klinisch beeld en beloop

  • De complicatie MIS-C ontwikkelt zich meestal 2 tot 6 weken na COVID-19, maar kan zich ook nog na langere tijd (maanden) manifesteren.
  • Het ziektebeeld kenmerkt zich door een ontstekingsreactie waarbij meerdere orgaansystemen betrokken kunnen zijn.
  • Patiënten krijgen veelal eerst koorts en worden toenemend ziek in de daaropvolgende dagen. Afhankelijk van het betrokken orgaansysteem kan MIS-C zich uiten als:
    • een beeld dat lijkt op de ziekte van Kawasaki: rash, bilaterale non-purulente conjunctivitis of mucocutane inflammatie (mond, handen of voeten)
    • een beeld dat zich uit met cardiale betrokkenheid (onder andere hartfalen) en/of gastro-intestinale klachten (diarree, braken of buikpijn) en/of tekenen van co-agulopathie
    • een mengbeeld van bovenstaande

De buikklachten kunnen zo ernstig zijn dat het imponeert als een acute buik. De cardiale problemen kunnen na enkele dagen plots verergeren.

Veelvoorkomende symptomen bij MIS-C:

  • Persisterende koorts > 38,5 °C         
  • Hoofdpijn
  • Buikpijn, braken en/of diarree         
  • Verwardheid
  • Conjunctivitis           
  • Collaps
  • Hoesten, keelpijn en/of respiratoire klachten     
  • Lymfadenopathie
  • Zuurstofbehoefte   
  • Huiduitslag
  • Pijn op de borst      
  • Roodheid van de tong, lippen en/of farynx
  • Hypotensie (cardiogene en/of vasoplege shock)    
  • Vervellingen en/of zwelling extremiteiten

Differentiaaldiagnose

De differentiaaldiagnose bevat andere (zeldzame) veelal infectieuze dan wel inflammatoire aandoeningen, zoals (incomplete) M. Kawasaki, Toxic Shock Syndroom, sepsis, macrofagen activatie syndroom (MAS), virale myocarditis, HLH, SLE, systemische JIA, systemische vasculitiden en hematologische maligniteiten.

Diagnose

De diagnose MIS-C wordt gesteld in de tweede lijn. De WHO heeft de volgende casusdefinitie opgesteld [WHO 2021a]:

  • Kinderen en adolescenten 0-19 jaar met koorts ≥ 3 dagen
  • EN 2 van de volgende kenmerken:
    • Rash of bilaterale non-purulente conjunctivitis of mucocutane inflammatie (mond, handen of voeten)
    • Hypotensie/shock
    • Tekenen van mycarddysfunctie: pericarditis, valvulitis, coronairafwijkingen (inclusief echografische bevindingen of verhoogd troponine/NT-proBNP)
    • Tekenen van coagulopathie (PT, APTT, d-dimeren)
    • Acute gastro-intestinale verschijnselen (diarree, braken of buikpijn)
  • EN verhoogde inflammatiemarkers (BSE, CRP of calcitonine)
  • EN geen andere voor de hand liggende microbiële verwekker van inflammatie, zoals bacteriële sepsis, stafylokokken of streptococcen toxic shock syndroom
  • EN bewijs van COVID-19 (RT-PCR, antigeentest of serologie), of gedocumenteerd contact met COVID-19-patiënt.

Conclusie

MIS-C is een postinfectieuze, zeer zeldzame, maar levensbedreigende complicatie van COVID-19 op de kinderleeftijd.

Referenties

Blink M, Buddingh EP, Filippini LHPM, Brinkman DMC, Joosten SA, Klein RH. Covid-19-geassocieerde hyperinflammatie. Hyperinflammatoire status met perimyocarditis bij een 15-jarig meisje. Ned Tijdschr Geneeskd 2020;164:D5348.

Blink M, Buddingh EP, Willems A, Brouwer CNM, Brinkman DMC, Hahurij ND, Klein RH. Handreiking COVID-19 geassocieerd multisysteem inflammatoir syndroom (MIS-C). NVK 2021. https://www.nvk.nl/themas/kwaliteit/overige-kennisdocumenten/document?documentregistrationid=87031808.


Meldingsplichtige ziekte groep A

Een besmetting met het nieuwe coronavirus (Coronavirus Disease – COVID-19 – genoemd) is meldingsplichtig; het behoort tot op heden tot de zogenaamde Categorie A ziekten. Dit betekent dat bij verdenking op deze infectieziekte al gemeld moet worden. Echter door de toename van verspreiding is de meldplicht aangepast. Er hoeft alleen te worden gemeld als er een bevestigd geval is, niet meer bij een vermoeden.


Naar boven